NAD+, sirtuinas y metabolismo energético El NAD+ es la molécula que permite a tus células convertir comida en energía, y además es el combustible obligatorio de las sirtuinas, las enzimas que leen tu estado energético. Baja con la edad, pero se recupera entrenando: 12 semanas de ejercicio subieron un 28% con trabajo aeróbico y un 30% con fuerza la enzima que lo recicla en adultos mayores (de Guia et al., Physiological Reports, 2019). ## ¿Qué es exactamente el NAD+? Nicotinamida adenina dinucleótido. Es una coenzima presente en todas tus células que hace de transportador de electrones: recoge los que se liberan al romper la comida y los lleva a la cadena respiratoria de la mitocondria, donde se fabrica ATP con oxígeno. Sin NAD+ no hay energía aeróbica, así de simple. Si quieres el detalle de cómo entra el oxígeno en ese proceso, lo tienes en nuestro artículo sobre oxígeno y respiración. Pero el NAD+ tiene un segundo trabajo, y ahí está lo interesante: es el sustrato obligatorio de un grupo de enzimas que regulan la reparación del ADN, la inflamación y el metabolismo. Cuando esas enzimas trabajan, consumen NAD+. Es decir, el NAD+ no solo mueve energía: informa. → Tu cuerpo lo recicla constantemente por la llamada vía de rescate, cuyo cuello de botella es una enzima llamada NAMPT. Retén ese nombre, porque es justo donde entra el ejercicio. ## ¿Qué son las sirtuinas y por qué dependen del NAD+? Son enzimas que retiran grupos acetilo de otras proteínas y, al hacerlo, cambian su comportamiento. Su rasgo definitorio es que no funcionan sin NAD+. [STAT] En el año 2000 se demostró que Sir2, la proteína de la longevidad en levadura, es una desacetilasa dependiente de NAD (Imai, Armstrong, Kaeberlein y Guarente, Nature, 2000). En levadura, aumentar la dosis de SIR2 alarga la vida replicativa hasta un 30% y eliminarla la acorta hasta un 50%. Los mamíferos tenemos siete: SIRT1 a SIRT7. SIRT1 trabaja sobre todo en el núcleo y activa PGC-1 alfa, el regulador de la fabricación de mitocondrias nuevas. SIRT3 vive dentro de la mitocondria. SIRT6 participa en la reparación del ADN. → La idea potente es esta: como las sirtuinas necesitan NAD+, funcionan como un sensor. Cuando has entrenado o llevas horas sin comer, el NAD+ disponible sube y las sirtuinas se activan. Cuando comes de más y te mueves de menos, se apagan. Es el mismo principio de hormesis que ya te explicamos. ## ¿Es verdad que el NAD+ baja con la edad? Sí. La caída está documentada en roedores y en humanos, aunque la magnitud depende del tejido y medirlo bien sigue siendo difícil. Lo interesante es la causa. Durante años se asumió que el problema era fabricar menos. Hoy se sabe que buena parte del problema es que se destruye más. [STAT] CD38, la principal enzima que degrada NAD+ en los tejidos de los mamíferos, aumenta con la edad, y esa subida explica en gran medida la caída de NAD+ y la disfunción mitocondrial asociada (Camacho-Pereira et al., Cell Metabolism, 2016). Y aquí se cierra el círculo con el envejecimiento celular: las citoquinas inflamatorias que segregan las células senescentes hacen proliferar macrófagos que expresan CD38, y esos macrófagos se comen el NAD+ del tejido (Covarrubias et al., Nature Metabolism, 2020). Tienes las células senescentes explicadas en nuestro artículo sobre las células zombi. → Traducción práctica: el NAD+ no cae solo porque cumplas años. Cae porque acumulas inflamación y células dañadas que lo consumen. ## ¿Funcionan los suplementos de NR y NMN? Suben el NAD+. Eso es cierto y está bien medido. Lo que no está claro es que eso se traduzca en salud. [STAT] En 12 hombres de 70 a 80 años, 1 g diario de nicotinamida ribósido durante 21 días elevó el metaboloma de NAD+ del músculo y bajó algunas citoquinas inflamatorias, pero no cambió la bioenergética mitocondrial (Elhassan et al., Cell Reports, 2019). | Ensayo | Qué se dio y a quién | Qué pasó | | --- | --- | --- | | Elhassan, Cell Reports, 2019 | NR 1 g/día, 21 días, 12 hombres de 70 a 80 años | Subió el NAD+ del músculo, bajaron citoquinas, sin cambios en función mitocondrial | | Dollerup, AJCN, 2018 | NR 2 g/día, 12 semanas, 40 hombres con obesidad y resistencia a la insulina | Sin cambios en sensibilidad a la insulina, composición corporal, glucosa ni colesterol | | Yoshino, Science, 2021 | NMN 250 mg/día, 10 semanas, 25 mujeres posmenopáusicas con prediabetes | 25% más sensibilidad a la insulina en músculo, sin cambios en peso, glucemia, presión, lípidos ni inflamación | | Meta-análisis, 2024 | 12 ensayos aleatorizados, 513 personas | Sube el NAD+ en sangre, sin beneficio significativo en glucosa, insulina, HbA1c ni perfil lipídico | El estudio de Yoshino en Science es el más citado a favor y merece leerse entero: mejoró un marcador concreto en el músculo, en 25 mujeres, y no movió casi nada más. Es un resultado interesante, no una prueba de rejuvenecimiento. Una revisión de 2023 en Science Advances lo resumió sin diplomacia: la suplementación oral con nicotinamida ribósido ha mostrado pocos efectos clínicamente relevantes, y existe una tendencia en la literatura a exagerar la importancia y la solidez de los efectos publicados. → Subir un número en una analítica no es lo mismo que mejorar tu salud. Es la misma lección que ya vimos con los antioxidantes. ## ¿Y el resveratrol, que se vendía como activador de sirtuinas? Es el mejor ejemplo de por qué conviene esperar a la segunda tanda de estudios. [STAT] En 2010 se demostró que el resveratrol solo activaba SIRT1 cuando el péptido del ensayo llevaba pegado un fluoróforo. Con el sustrato nativo no había activación: el efecto era un artefacto del método de medida (Pacholec et al., Journal of Biological Chemistry, 2010). No significa que el resveratrol no haga nada en absoluto. Significa que el mecanismo estrella que justificaba su marketing no era lo que se contó. ## ¿Qué sube el NAD+ de verdad? Moverte. Y no es una frase bonita: está medido en músculo humano. [STAT] En 43 personas que completaron 12 semanas de entrenamiento, la NAMPT del músculo subió un 12% en jóvenes y un 28% en mayores con trabajo aeróbico, y un 25% en jóvenes y un 30% en mayores con entrenamiento de fuerza (de Guia et al., Physiological Reports, 2019). Dos detalles de ese mismo estudio que merecen la pena: → La NAMPT del músculo correlacionaba negativamente con la edad. La capacidad de reciclar NAD+ se pierde con los años, y entrenar revierte esa caída. → De todas las variables medidas, el VO₂max fue el mejor predictor de los niveles de NAMPT. Tu capacidad aeróbica predice tu maquinaria de reciclaje de NAD+ mejor que tu edad. Tienes el VO₂max explicado en nuestro artículo sobre VO₂max y esperanza de vida. Lo honesto es decir que subir la NAMPT no demuestra por sí solo que vayas a vivir más años. Pero es la misma palanca que persiguen los suplementos, gratis, con efectos secundarios positivos y con décadas de evidencia sobre mortalidad detrás. ## ¿Cómo es tu plan de acción con Toni Alonso? Si te interesa el NAD+, la vía barata y demostrada es entrenar. Como entrenador personal en Murcia con enfoque en longevidad saludable (Health Longevity), Toni Alonso te programa la combinación que usaron esos estudios: trabajo aeróbico progresivo para subir tu VO₂max y entrenamiento de fuerza bien dosificado, sostenido al menos 12 semanas, que es cuando aparecen los cambios. Reserva una prueba gratuita en el centro y empieza por la palanca que sí tiene datos. ## ¿Qué conviene recordar? - El NAD+ transporta los electrones que permiten fabricar energía con oxígeno en la mitocondria. - Además es el combustible obligatorio de las sirtuinas, que leen tu estado energético. - Sir2 se identificó como desacetilasa dependiente de NAD en el año 2000 (Imai y Guarente, Nature). - El NAD+ baja con la edad sobre todo porque se destruye más: CD38 sube (Camacho-Pereira, 2016). - Las células senescentes alimentan esa destrucción activando macrófagos con CD38 (Covarrubias, 2020). - NR y NMN suben el NAD+, pero los meta-análisis no encuentran beneficio en glucosa ni lípidos. - El resveratrol no activaba SIRT1 de forma directa: era un artefacto del ensayo (Pacholec, 2010). - 12 semanas de entrenamiento subieron la NAMPT hasta un 30% en mayores, y el VO₂max fue su mejor predictor.